中枢性神経免疫疾患における血液脳関門破綻に関する総説論文を発表

発表のポイント

• 中枢性神経免疫疾患（多発性硬化症、視神経脊髄炎、自己免疫性脳炎、自己免疫性小脳失調症）における血液脳関門破綻に関する総説論文を発表しました。
• 多発性硬化症では、血液脳関門を超えたリンパ球流入が初期の病態に大きく関与し、皮質下の血液脳関門破綻による脳萎縮が進行期の病態に大きく関与します。
• 視神経脊髄炎では、GRP78抗体による血液脳関門破綻が抗アクアポリン4抗体（AQP4抗体）の脳内侵入を惹起し、視神経脊髄炎発症に関与します。
• MOG抗体関連疾患においても、GRP78抗体が血液脳関門破綻に関与します。
• 自己免疫性小脳失調症の一つである傍腫瘍性小脳変性症を合併したランバート・イートン筋無力症候群では、GRP78抗体が血液脳関門破綻を引き起こすことで、Ｐ/Q型VGCC抗体の小脳内への侵入を促し、小脳失調を引き起こします。

総説論文の内容

　山口大学大学院医学系研究科臨床神経学講座の清水文祟准教授らの研究グループは血液脳関門の構造や機能について概説しました。
　中枢性神経免疫疾患（多発性硬化症、視神経脊髄炎、自己免疫性脳炎、自己免疫性小脳失調症）における血液脳関門破綻の機序について概説し、研究グループが発見したGRP78抗体の果たす役割について詳しく解説しました。

図1. 多発性硬化症での血液脳関門破綻機序
初期あるいは再発寛解期にはVCAM-1やICAM-1などの接着因子を介して、T細胞/B細胞が血液脳関門を通過し、中枢神経内に侵入します。中枢神経内でリンパ球が活性化され、内側から血液脳関門を壊すことで、更に大量のT細胞やB細胞が中枢神経内に侵入します。B細胞が髄膜に集簇し、異所性リンパ濾胞を形成し、脳萎縮や症状進行に関与していきます。

図2.視神経脊髄炎関連疾患での血液脳関門破綻
末梢血に存在するGRP78抗体が血液脳関門内皮細胞に存在するGRP78に結合、その後NFκBを活性化し、血液脳関門を破綻させAQP4抗体の脳内侵入を惹起します。AQP4抗体はアストロサイト足突起に存在するAQP4に結合し、補体介在性障害、IL-6産生を介して更に血液脳関門を壊します。

図3. 傍腫瘍性小脳変性症を合併したランバート・イートン筋無力症候群の病態機序
GRP78とP/Q型VGCCは腫瘍細胞表面に発現しています。腫瘍細胞との交差免疫により産生されたGRP78抗体が、血液脳関門内皮細胞に発現するGRP78に結合し、NFκBシグナル活性化により血液脳関門を破綻させます。同じく腫瘍との交差免疫により産生されたP/Q型VGCC抗体の脳内流入を促進しプルキンエ細胞傷害、顆粒細胞傷害を惹起します。

　本成果は2024年10月2日付で「International Journal of Molecular Sciences (IF 4.9)」に掲載されました。

論文情報

• タイトル：Blood–Brain Barrier Disruption in Neuroimmunological Disease
• 著　者：Fumitaka Shimizu, Masayuki Nakamori
• 掲載誌：International Journal of Molecular Sciences
• 掲載日：2024年10月2日
• D O I：10.3390/ijms251910625

謝辞

　科研費 （24K10621, 21K07416, 20H00529）、公益財団法人中学創薬科学財団、ブレインサイエンス振興財団の支援を受けて行いました。

用語解説

問い合わせ先

• ＜研究に関すること＞
  山口大学大学院医学系研究科臨床神経学講座
  TEL：0836-22-2719
  准教授　清水　文崇
  E-mail：fshimizu@（アドレス@以下→yamaguchi-u.ac.jp）
• ＜報道に関すること＞
  山口大学医学部総務課広報・国際係
  TEL：0836-22-2009
  E-mail：me268@（アドレス@以下→yamaguchi-u.ac.jp）