国立大学法人 山口大学

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CIDPで免疫グロブリンGが血液神経関門を破綻させる機序を解明

 

発表のポイント

  • 慢性炎症性脱髄性多発根神経炎（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: CIDP）での血液中に含まれる免疫グロブリンG（IgG）が血液神経関門（blood-nerve barrier: BNB）に及ぼす影響を解析しました。
  • 典型的CIDPと多巣性CIDPではIgG自己抗体によりBNB構成内皮細胞から放出されるGM-CSFがBNBのバリアー機能を弱めていることを明らかにしました。
  • IgG自己抗体により典型的CIDPではMIP-3α、多巣性運動ニューロパチー（multifocal motor neuropathy: MMN）ではTNF-αとVCAM-1のBNB成内皮細胞の発現が増加し、炎症細胞の末梢神経内侵入を惹起する機序が示唆されました。
  • CIDP患者のIgG自己抗体が直接的にBNBを破綻させることが示され、現在CIDPの治療薬として用いられているエフガルチギモドがなぜ効くのかを説明しうる発見であると考えられます。

研究概要

　山口大学大学院医学系研究科臨床神経学講座の清水文崇准教授、大学研究推進機構総合科学実験センター資源開発分野（遺伝子実験施設）の水上洋一教授、渡邊健司助教らの研究グループは、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: CIDP）注1の患者免疫グロブリンGが、血液神経関門（blood-nerve barrier: BNB）注2を破綻させる分子機序を明らかにしました。

研究の背景と目的

　CIDPは、神経難病で2か月以上にわたり徐々に進行する四肢の筋力低下と感覚障害を認める免疫介在性の末梢神経障害です。CIDPの原因はまだよく分かっていませんが、CIDPでは髄鞘が免疫によって壊される（脱髄）が主病態です。脱髄を起こす原因の一つとして、IgG自己抗体注3が髄鞘に結合することで、マクロファージや補体などの免疫にかかわる細胞やタンパク質が髄鞘を攻撃してしまうことが考えられています。最近、CIDPに対してIgGを分解する作用機序をもつFcRn阻害薬（エフガルチギモド）注4が新たに用いられるようになってきました。CIDPは障害される神経の部位や障害のされ方によって典型的CIDP、多巣性CIDPなどに分類され、それぞれ病態が異なっていると考えられています。また、多巣性運動ニューロパチー（multifocal motor neuropathy: MMN）注5は、CIDPの類縁疾患で感覚障害を伴わない左右非対称性、上肢遠位優位の筋力低下、筋萎縮を主徴とする後天性の慢性脱髄性末梢疾患です。
　これまでCIDP患者さんのIgG自己抗体がBNBにどのような影響を及ぼすかが不明であったため、世界に先駆けて研究グループが独自に樹立したヒトBNB構成条件的不死化血管内皮細胞株とCIDP患者さんやMMN患者血清さんから精製した免疫グロブリンG（IgG）を用いて、CIDPでのBNB破綻の詳細な分子メカニズムを解明する研究に着手しました。

研究結果のまとめ

　典型的CIDP-IgGや多巣性CIDP-IgGはMMN-IgGや健常者IgGと比較し、ヒトBNB構成内皮細胞の透過性を増加させることが明らかになりました（図1）。RNAシークエンス、ハイコンテントイメージング、BNB機能解析により、典型的CIDP患者由来免疫グロブリンG（典型的CIDP-IgG）がヒトBNB構成内皮細胞株のMIP-3α注6、 GM-CSF注7、 VCAM-1注8を増加させること、多巣性CIDP患者由来免疫グロブリンG（多巣性CIDP-IgG）がBNB構成内皮細胞株のタイトジャンクション関連蛋白であるclaudin-5注9を低下させること、MMN患者由来免疫グロブリンGが（MMN-IgG）がTNF-α注10やVCAM-1を増加させることを明らかにしました（図2）。典型的CIDP-IgGや多巣性CIDP-IgGにGM-CSF中和抗体を併せて作用させると、BNB構成内皮細胞株の透過性低下が改善されました。GM-CSFをヒトBNB構成内皮細胞に作用させるとBNB透過性が増加しました。

研究結果から得られたこと

　これらの結果から、典型的CIDP-IgGや多巣性CIDP-IgGが直接的にBNB透過性を増加させ、バリアー機能を低下させることが明らかになりました。典型的CIDP-IgGや多巣性CIDP-IgGを作用させるとBNB内皮細胞から産生されるGM-CSFが増加し、BNBバリアー機能を低下させていることが分かりました。IgGにより典型的CIDPではMIP-3α、GM-CSFとVCAM-1、多巣性運動ニューロパチーではTNF-αとVCAM-1のBNB内皮細胞の発現が増加し、炎症細胞の末梢神経内侵入を惹起する機序が考えられました（図3）。典型的CIDP患者、多巣性CIDP患者のIgGが直接的にBNBを破綻させることが示され、CIDP-IgGのBNBに対する病原性を明らかにしました。現在CIDPの治療薬として用いられているFcRn阻害薬（エフガルチギモド）はFcRn阻害作用を介してIgGリサイクリングを阻害し、IgGを分解し、血中IgGを低下させる作用機序を持ちます。エフガルチギモドによりBNBに対する病原性のあるIgG自己抗体を血中から低下させることで、BNB破綻を回復することが想定され、エフガルチギモドがCIDPに対してなぜ効くのかを説明しうる発見であると考えられます。
　本成果は、2026年1月22日に学術誌「International Journal of Molecular Sciences」（インパクトファクター4.9点）に掲載されました。

用語の説明

  • 注1．慢性炎症性脱髄性多発根神経炎（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: CIDP）：
    CIDPは神経難病で2か月以上にわたり徐々に進行する四肢の筋力低下と感覚障害を認める免疫介在性の末梢神経障害です。
  • 注2．血液神経関門（blood-nerve barrier: BNB）：
    末梢神経内微小血管内皮細胞により構成される血液と末梢神経を隔てるバリアー構造物です。外部の有害物質や病原体から末梢神経内の神経細胞を守り、免疫細胞の侵入を防ぐと同時に末梢神経内の細胞に必要な栄養素を積極的に取り込む役割を果たしています。
  • 注3．IgG自己抗体：
    IgG（抗体）は体外から入ってきた異物を無力化したり、排除したりする役割を持っています。しかし、免疫の異常によって、自分の体の一部に反応してしまう「IgG自己抗体」が作られてしまうことがあります。
  • 注4．FcRn阻害薬（エフガルチギモド）：
    FcRn阻害作用を介してIgGリサイクリングを阻害しIgGを分解し、血中IgGを低下させる作用機序を持ち、CIDPの治療薬として用いられています。
  • 注5．多巣性運動ニューロパチー（multifocal motor neuropathy: MMN）：
    CIDPの類縁疾患で運動神経の脱髄により四肢の筋力低下をきたす免疫介在性神経疾患です。
  • 注6．MIP-3α（別名CCR6）：
    ケモカイン。内皮細胞により産生し、CCL6発現Th17細胞/B細胞と結合します。
  • 注7．GM-CSF：
    サイトカイン。 内皮細胞、T細胞、マクロファージにより産生されます。
  • 注8．VCAM-1：
    内皮細胞より産生され、リンパ球に発現するα4インテグリンと結合します。
  • 注9．claudin-5：
    タイトジャンクション関連蛋白で血液神経関門のバリアー機能を構成します。
  • 注10．TNF-α：
    炎症性サイトカイン。TNF-α刺激を内皮細胞に加えると内皮細胞のVCAM-1発現が増加します。

図1．典型的CIDP-IgG、 多巣性CIDP-IgGをBNB内皮細胞に作用させると、BNB透過性が増加しました。


図2．典型的CIDP-IgGをBNB構成内皮細胞に作用させると、MIP-3α/GM-CSF/VCAM-1の発現が増加しました。多巣性CIDP-IgGを作用させるとclaudin-5の発現が低下しました。MMN-IgGを作用させるとTNF-α/VCAM-1の発現が増加しました。

図3．典型的CIDP-IgGはBNB内皮細胞のMIP-3α/GM-CSF/VCAM-1といった病的リンパ球、 単球などの炎症細胞の接着・遊走に関与する分子を増加させました。

謝辞

　本研究はJSPS科研費（24K10621, 21K07416, 20H00529）、厚生労働省（難治性疾患等政策研究事業）、中外創薬科学財団、ブレインサイエンス振興財団、武田科学振興財団の支援を受けて行われました。
　また本研究は、千葉大学大学院医学研究院 脳神経内科学の桑原聡教授、東京科学大学脳神経病態学分野（脳神経内科）の三澤園子教授、徳島大学大学院医歯薬学研究部臨床神経科学分野 （脳神経内科）の松井尚子教授、和泉唯信教授との共同研究で行われました。

論文情報

  • 論文名：Blood-Nerve Barrier Breakdown Induced by Immunoglobulin G in Typical and Multifocal Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy and Multifocal Motor Neuropathy
    （典型的CIDP、多巣性CIDP、多巣性運動ニューロパチーにおける免疫グロブリンGによる血液神経関門破綻）
  • 著者：Fumitaka Shimizu, Ryota Sato, Yoichi Mizukami, Kenji Watanabe, Toshihiko Maeda, Takashi Kanda, Naoko Matsui, Sonoko Misawa, Yuishin Izumi, Satoshi Kuwabara, Masayuki Nakamori
    （清水文崇、佐藤亮太、水上洋一、渡邊健司、前田敏彦、神田 隆、松井尚子、三澤園子、和泉唯信、桑原 聡、中森雅之）
  • 掲載誌：International Journal of Molecular Sciences
  • 掲載日：2026年1月22日
  • URL：https://doi.org/10.3390/ijms27021088

 

お問い合わせ先

  • ＜研究に関すること＞
    山口大学大学院医学系研究科臨床神経学講座
    准教授　清水 文崇（シミズ フミタカ）
    TEL：0836-22-2719
    E-mail：fshimizu@（アドレス@以下→yamaguchi-u.ac.jp）
    研究者情報：https://researchmap.jp/7000022012/

  • ＜報道に関すること＞
    山口大学医学部総務課広報・国際係
    TEL：0836-22-2009
    E-mail：me268@（アドレス@以下→yamaguchi-u.ac.jp）

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